Fenotypowa heterogeniczność zaburzeń genomicznych i rzadkich wariantów liczby kopii AD 11

Następnie przeanalizowaliśmy wywołania z 841 probandów i 793 rodzeństwa na obecność dwóch dużych wariantów w dowolnym miejscu w obrębie autosomów. Chociaż tylko 6 dzieci w tym zestawie nosiło dwa lub więcej dużych wariantów, 5 było wśród najbardziej dotkniętych, co sugeruje korelację między ciężkością a wariantowym obciążeniem (Figura 3B). Dyskusja
W naszym badaniu zaobserwowaliśmy znaczne zróżnicowanie fenotypów związanych z kilkoma powtarzającymi się wariantami liczby kopii (konkretne warianty, które są względnie powszechne). To odkrycie było skomplikowane przez identyfikację pozornie normalnych lub łagodnie dotkniętych rodziców-nosicieli 16 p11.2, 15, 17, 18 1q21.1,32 lub 16p12.121 wariantów liczby kopii, co sugeruje, że te warianty są krytycznymi, ale nie jedynymi wyznacznikami fenotyp. Nasze dane są zgodne z heterogenicznością miejscową i niewielką liczbą wariantów o dużym znaczeniu, przyczyniając się do spektrum nasilenia choroby w rodzinach. Interpretacja wariantów związanych z zmiennością fenotypową pozostaje wyzwaniem na poziomie klinicznym, ale nasze badanie zapewnia krok w kierunku zrozumienia czynników, które przyczyniają się do fenotypowego wyniku, który można wykorzystać do poradnictwa.
Kilka naszych obserwacji jest zgodnych z prostym modelem genetycznym: dodatkowe warianty liczby kopii lub większe warianty zwiększają liczbę przerywanych genów haplosensitive lub triplosensitive, powodując dodatkowy lub synergistyczny wpływ na ścieżki neurorozwojowe i wynik choroby (Fig. S18 i S19 w Dodatek dodatkowy). Po pierwsze, biorąc pod uwagę tylko warianty pierwszego miejsca, stwierdziliśmy, że dzieci z wariantami syndromicznymi miały znacznie więcej zaburzonych genów (w wyniku ich wariantu pierwszego miejsca) niż te z wariantami związanymi z bardziej zmiennymi cechami (P <0,001 przez Test Manna-Whitneya). Kiedy wzięliśmy pod uwagę liczbę genów dotkniętych dodatkowymi wariantami (drugiego i trzeciego miejsca), nie zaobserwowaliśmy znaczącej różnicy w całkowitym obciążeniu zakłóceniem genu między dziećmi z cechami syndromicznymi a zmiennymi fenotypowymi (P = 0,95 przez test Manna-Whitneya). Po drugie, analiza znanych funkcji genów, na które wpływają zarówno warianty pierwotnego, jak i drugiego miejsca, sugeruje, że efekt fenotypowy wariantów drugiego miejsca prawdopodobnie wynika z zakłócenia genów, które oddziałują, pod względem funkcji, z zakłóconymi genami. w wariancie podstawowym (tabela S16 w dodatku uzupełniającym).
Proponujemy, że połączenie rzadkich i destrukcyjnych wariantów dużego efektu może przyczynić się do różnych fenotypowych wyników, w tym niepełnosprawności intelektualnej, epilepsji, autyzmu i schizofrenii. Wyróżniamy pierwotne mutacje, które uczulają ludzi na choroby wtórnych zdarzeń mutacyjnych, które są złożone na poziomie molekularnym, aby zmodyfikować wynik i nasilenie
[patrz też: leczenie nerwicy wrocław, rodzaje lekarzy i czym się zajmują, gabinet psychologiczny warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: gabinet psychologiczny warszawa leczenie nerwicy wrocław rodzaje lekarzy i czym się zajmują