Fenotypowa heterogeniczność zaburzeń genomicznych i rzadkich wariantów liczby kopii AD 12

Sposób dziedziczenia zarówno dla pierwotnych, jak i wtórnych mutacji, jak również wielkości i zawartości genów wariantów liczby kopii jest krytycznym wyznacznikiem w odróżnianiu zaburzeń syndromowych od mutacji o zmienności fenotypowej. Nawet po wykluczeniu znanych patogennych wariantów okazało się, że dzieci z dwoma lub więcej rzadkimi i dużymi wariantami o nieznanym znaczeniu były osiem razy częściej klasyfikowane jako mające opóźnienie rozwojowe, podobnie jak kontrola populacji. Dane te zdecydowanie sugerują, że ogólny ciężar genów, na które mają wpływ duże warianty, może ostatecznie mieć znaczenie prognostyczne, pozwalając klinicystom lepiej przewidywać długoterminowe wyniki, gdy warianty zostaną wykryte u osób dotkniętych. Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych analiz w kontekście badań prenatalnych, ponieważ uzyskaliśmy nasze dane z dobrze określonych przypadków z fenotypami o dużym opóźnieniu rozwoju. Dodatnie wartości prognostyczne dla zaburzeń wzbogaconych o warianty drugiego miejsca wynoszą od 0,06 do 0,17, wskazując, że testowanie wariantów w kontekście oceny prenatalnej byłoby mało wartościowe. Jednak wskaźniki dodatniego prawdopodobieństwa wahają się od 2,6 do 9,0; w związku z tym zalecamy, aby dzieci, u których występuje kliniczne podejrzenie opóźnienia rozwoju (i tym samym wzbogacone kursy wstępne), powinny być testowane pod kątem wariantów drugorzędnych (Tabele S17 i S18 w Dodatku Uzupełniającym). Jeśli chodzi o dziedziczenie, znaleźliśmy również znaczące odchylenie w kierunku matczynej transmisji wariantów drugiego miejsca (P = 0,02). Niezależnie od tej analizy, stwierdziliśmy znaczące wzbogacenie chłopców o zaburzeniach genomicznych o różnej ekspresji (ale nie syndromicznych) (P <0,001). Łącznie wyniki te sugerują, że kobiety są mniej wrażliwe na skutki dużych wariantów niż mężczyźni. Proponujemy, że mężczyźni, dzięki posiadaniu pojedynczego chromosomu X, są już co najmniej częściowo uczuleni z powodu nieodłącznego narażenia na słabo szkodliwe mutacje na chromosomie X. Zatem przeciętny samiec będzie wymagał mniej mutacyjnych zdarzeń, aby przekroczyć próg choroby. To by wyjaśniało długotrwałą obserwację zwiększonej częstości występowania choroby neurorozwojowej i neuropsychiatrycznej o czynnik 2 do 4 wśród mężczyzn w porównaniu z kobietami.36,37 Kobiety częściej przenoszą warianty wtórne (ponieważ są mniej prawdopodobne, że będą fizycznie nimi dotkniętych), podczas gdy na samce nieproporcjonalnie wpływają zdarzenia de novo.27
Nasze badanie stanowi krok w kierunku dekonwolowania efektu wariantów liczby kopii w chorobie i zrozumienia, szerzej, przyczyn chorób neurologicznych. Nasza analiza pokazuje, że fenotypową zmienność co najmniej siedmiu zaburzeń genomowych można częściowo wyjaśnić obecnością dodatkowych dużych wariantów Chociaż ograniczyliśmy naszą analizę do dużych wariantów, jest prawdopodobne, że inne zmienne warianty liczby kopii, takie jak mniejsze warianty, zmiany pojedynczych nukleotydów i czynniki epigenetyczne lub stochastyczne zmieniające ekspresję genów w funkcjonalnie istotnych szlakach, również przyczyniają się do zmienności fenotypowej. .38
[więcej w: przychodnia na piłsudskiego, leki refundowane dla seniorów, zostań dawcą szpiku ]

Powiązane tematy z artykułem: leki refundowane dla seniorów przychodnia na piłsudskiego zostań dawcą szpiku