Fenotypowa heterogeniczność zaburzeń genomicznych i rzadkich wariantów liczby kopii AD 3

Wyznaczyliśmy zaburzenia genomowe na podstawie lokalizacji cytobandów, a następnie symbol kandydata-genu w nawiasie, aby zapewnić szybki punkt orientacyjny. Zdefiniowaliśmy warianty numerów kopii drugiej witryny na podstawie następujących kryteriów: wariant liczby kopii przekroczył 500 kb, zmapowany do lokalizacji genomowej, która różniła się od tej w wariancie numeru pierwszej kopii (tj. Nieliniowo), i był najwyraźniej niezwiązany z pierwszym wariantem liczby kopii (kryterium, które wykluczało próbki z niezbilansowanych translokacji i innych skomplikowanych rearanżacji z tej analizy), z przewagą mniejszą niż 0,1% w ogólnej populacji (<8 z 8329 kontroli ) w celu wykluczenia potencjalnych polimorficznych loci, które mogą wprowadzać w błąd naszą interpretację wzbogacania dodatkowych wariantów liczby kopii. Nasza poprzednia analiza dużego zestawu przypadków i kontroli22,29 potwierdza czwarte kryterium, którego nie stosowaliśmy do wariantów liczby kopii, o których wiadomo, że są powiązane z zaburzeniem neurorozwojowym. Aby ocenić koegzystencję dużych wariantów o nieznanym znaczeniu, wykluczyliśmy wszystkie próbki z wariantem numeru kopii, o którym wiadomo, że nadaje ryzyko lub jego odwrotny wariant liczby kopii, który jest wariantem wynikającym z wzajemnego produktu rekombinacji w konkretnej chorobie- powiązany region genomowy (np. odwrotny numer kopii wariantu delecji 17p11.2 [powodujący zespół Smitha-Magenisa] to duplikacja 17p11.2 [powodująca zespół Potockiego-Lupskiego] i odwrotnie). Nie rozważaliśmy wariantów liczby kopii, które zostały wywołane z względnie małą liczbą sond (szczegółowe informacje znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku).
Analiza statystyczna
Wszystkie analizy wykonaliśmy przy użyciu testów nieparametrycznych. Statystyki zostały obliczone wyłącznie dla autosomalnych wariantów liczby kopii drugiego miejsca ze względu na brak danych kontrolnych na temat chromosomów płci. Znaczenie wzbogacenia dla wariantów liczby kopii drugiego miejsca określono przy użyciu dokładnego testu Fishera na tabeli kontyngencji dwa na dwa . Ze względu na duże prawdopodobieństwo, że duży wariant liczby kopii będzie patogeniczny, 22, 29 podajemy nominalne wartości P dla określonych loci drugiego miejsca.
Wyniki
Analizy próbek
Przeanalizowaliśmy 32 587 próbek od dzieci z wrodzonymi wadami wrodzonymi lub wrodzonymi, które zostały zgłoszone do Signature Genomic Laboratories do analizy CGH w macierzy (patrz rozdział Metody i Rys. S5 i S6 w Dodatku Uzupełniającym). Próbki te pochodzą z ośrodków referencyjnych zlokalizowanych głównie w Stanach Zjednoczonych. Ustaliliśmy dokładność (odsetek wyników prawdziwie pozytywnych we wszystkich początkowo pozytywnych wynikach) ponad 0,945 dla odkrycia dużych wariantów liczby kopii na podstawie wcześniejszej weryfikacji danych.22 Dla dzieci, które nosiły wiele wariantów liczby kopii , potwierdziliśmy wyniki dotyczące tych wariantów stosując fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH, dla 213 wariantów) lub macierz CGH (dla 265 wariantów)
[przypisy: długi weekend czerwcowy, operacja endometriozy, endometrioza przyczyny ]

Powiązane tematy z artykułem: długi weekend czerwcowy endometrioza przyczyny operacja endometriozy