Fenotypowa heterogeniczność zaburzeń genomicznych i rzadkich wariantów liczby kopii AD 8

Niedostateczna reprezentacja wariantów drugiego miejsca w zespołowych zaburzeniach genomicznych prawdopodobnie wynika z selekcji negatywnej (tj. Osoby z zaburzeniami syndromicznymi są już poważnie dotknięte, a dodatkowa nierównowaga dawkowania genów prawdopodobnie nie jest zgodna z życiem). Status dziedziczenia
Zbadaliśmy status dziedziczenia wariantów dużej liczby kopii pierwszego i drugiego miejsca dla 46 dzieci (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku) i ustalono, że 33 z 46 wariantów z drugiego miejsca (72%) zostało odziedziczonych. Nie zaobserwowano uprzedzenia rodzicielskiego dla wariantów pierwotnych (P = 0,12 w teście dwumianowym). Jednakże zaobserwowaliśmy znaczące odchylenie w kierunku dziedziczenia macierzyńskiego dla wariantów drugiego miejsca, z 22 odziedziczonymi dziedzicznie wariantami versus 11 dziedzicznych odmian dziedziczonych (P = 0,02 w teście dwumianowym). Następnie przeanalizowaliśmy schematy współistnienia wariantów pierwszego i drugiego miejsca – obie były de novo w 5 przypadkach (tabela S11 w dodatku uzupełniającym). W 12 przypadkach 2 warianty zostały odziedziczone od tego samego rodzica (8 matek i 4 ojcowskie), podczas gdy w 12 innych przypadkach 2 warianty zostały odziedziczone po różnych rodzicach, co sugeruje brak szczególnych tendencyjności w dziedziczeniu (P = 0,16 na podstawie testu dwumianowego ), chociaż wielkość próby była ograniczona.
Korelacja między dziedziczeniem a wariantami drugiej witryny
Aby ocenić naszą zdolność do odróżniania syndromicznych wariantów liczby kopii od odmian o fenotypowej zmienności, porównaliśmy wzór dziedziczenia i rozpowszechnienie wariantów drugiego miejsca dla każdego dziecka z wariantem pierwszego miejsca. Zaobserwowaliśmy znaczny wzrost zarówno odsetka dziedziczonych wariantów pierwszego miejsca (P <0,001 na podstawie testu Manna-Whitneya), jak i częstość występowania dodatkowych wariantów w drugim miejscu (P = 0,02 na podstawie testu Manna-Whitneya) w zaburzeniach z fenotypią zmienność, w porównaniu z zaburzeniami syndromicznymi (tabela S12 i ryc. S16 w dodatku uzupełniającym). Ponadto zaobserwowaliśmy dodatnią korelację pomiędzy stopniem dziedziczenia wariantu pierwotnego a odsetkiem dzieci z wariantem drugiego miejsca (współczynnik korelacji Spearmana, 0,66; P <0,001) (rysunek 2B).
Gdy wariantem pierwszego miejsca było przede wszystkim de novo (odziedziczone w mniej niż 30% przypadków), a częstość występowania wariantu drugiego miejsca w dotkniętej populacji wynosiła mniej niż 10%, związane z tym zaburzenie było bardziej prawdopodobne, że zostanie sklasyfikowane jako syndromiczne . Ta obserwacja jest zgodna z podporządkowaniem wariantów syndromowych silniejszej selekcji negatywnej (tj. Osoby niosące warianty rzadko się rozmnażają), a zatem takie warianty są utrzymywane w populacji głównie przez sporadyczną mutację. Natomiast warianty związane z zmiennością fenotypową są poddawane słabszej selekcji negatywnej
[patrz też: wyposażenie stajni, leczenie niepłodności, medycyna choroby ]

Powiązane tematy z artykułem: leczenie niepłodności medycyna choroby wyposażenie stajni