Fenotypowa heterogeniczność zaburzeń genomicznych i rzadkich wariantów liczby kopii

Niektóre warianty liczby kopii są związane z zaburzeniami genomicznymi z ekstremalną niejednorodnością fenotypową. Przyczyna tej zmienności jest nieznana, co stanowi wyzwanie w diagnostyce genetycznej, doradztwie i zarządzaniu. Metody
Przeanalizowaliśmy genomy 2312 dzieci, o których wiadomo, że posiadają wariant liczby kopii związany z niepełnosprawnością intelektualną i wadami wrodzonymi, wykorzystując hybrydyzację genomową porównawczą macierzy.
Wyniki
Wśród dzieci dotkniętych chorobą, 10,1% miało drugi duży wariant liczby kopii oprócz podstawowej zmiany genetycznej. Zidentyfikowaliśmy siedem zaburzeń genomicznych, z których każdy zdefiniowano za pomocą określonego wariantu liczby kopii, w którym dzieci dotknięte chorobą częściej miały więcej niż jedną grupę kopii wariantów kontrolnych. Stwierdziliśmy, że zaburzenia syndromiczne można odróżnić od tych o skrajnie fenotypowej heterogeniczności na podstawie całkowitej liczby wariantów liczby kopii i czy warianty są dziedziczone czy de novo. Dzieci, które nosiły dwie duże warianty liczby kopii o nieznanym znaczeniu klinicznym, były osiem razy bardziej narażone na opóźnienie rozwoju niż kontrole (iloraz szans, 8,16, przedział ufności 95%, 5,33 do 13,07, P = 2,11 × 10-38). Wśród dzieci dotkniętych chorobą, odziedziczone warianty liczby kopii miały skłonność do współwystępowania z wariantem dużej liczby kopii drugiego miejsca (współczynnik korelacji Spearmana, 0,66, P <0,001). Chłopcy częściej niż dziewczęta mieli zaburzenia heterogeniczności fenotypowej (P <0,001), a matki częściej niż ojcowie przekazywali potomstwu warianty kopii drugiego rzędu (P = 0,02).
Wnioski
Wiele wariantów o dużej liczbie kopii, w tym te o nieznanej patogennej wadze, które powodują ciężką prezentację kliniczną, a wtórne warianty liczby kopii są preferencyjnie przenoszone od nosicieli matek. (Finansowane przez Fundację Simonsa, Autism Research Initiative i National Institutes of Health.)
Wprowadzenie
Przegrupowania genetyczne są ważnym źródłem zmienności genetycznej i fenotypowej. Rzadkie, nawracające warianty patogeniczne o numerach kopii, określane jako zaburzenia genomiczne, zostały pierwotnie zidentyfikowane u osób o charakterystycznym zestawie klinicznie rozpoznawalnych cech, takich jak zespół Smitha-Magenisa, zespół Sotosa i zespół Williamsa-Beurena. Mimo, że niewyjaśnione zróżnicowanie fenotypowe i różnice w nasileniu od dawna są rozpoznawane u pacjentów z tym samym zaburzeniem genomicznym, 1-5 stosunkowo niedawnych odkryć potencjalnie patogennych wariantów liczby kopii poszerzyło zakres fenotypowy związany z danym wariantem o całkowicie odrębne choroby. Wysokoprzepustowe analizy populacji pacjentów sugerują te same warianty liczby kopii w chorobach, takich jak schizofrenia, 6 autyzmach, 7 chorobach serca, 8 padaczkach, 9 i niepełnosprawności intelektualnej10. Na przykład nawracająca delecja na chromosomie 15q13.3 ma były związane z niepełnosprawnością intelektualną, 11 schizofrenią, 12 autyzmem, 13 i 1% idiopatycznej uogólnionej epilepsji.14 Podobnie, delecja na chromosomie 16p11.2 została powiązana z niepełnosprawnością intelektualną, 15 otyłością, 16 schizofrenią, 17 i 1% sporadycznych przypadki autyzmu.18 Czynniki leżące u podstaw zmienności fenotypowej związanej z pozornie identycznymi zmianami genomicznymi nie były całkowicie jasne i stanowią obecnie wyzwanie dla diagnozy klinicznej, poradnictwa i zarządzania
[przypisy: endometrioza stopnie, inhibitor korozji, endometrioza przyczyny ]

Powiązane tematy z artykułem: endometrioza przyczyny endometrioza stopnie inhibitor korozji