Gen HIF2A w rodzinnej erytrocytozie

Percy i in. (Wydanie 10 stycznia) odkrył mutację w genie indukowalnego hipoksją 2. (HIF2A) jako przyczynę osłabionej degradacji HIF-2. i zwiększonej produkcji erytropoetyny u pacjentów z rodzinną erytrocytozą. Jest to ekscytująca obserwacja, ponieważ badania dotyczące względnego udziału HIF-1. i HIF-2. w ekspresji genów kierowanych na niedotlenienie są obszarami intensywnych badań.2.3 Niedawne badania erytropoezy u myszy z delecją Hif1a pod względem tkanki Hif2a wykazał, że wątrobowa produkcja erytropoetyny jest preferencyjnie regulowana przez Hif-2.4. Natomiast erytropoetyna nerek wydaje się być regulowana głównie przez Hif-1..5 Do Percy i in. wiedzieć, czy rodzinna erytrocytoza spowodowana mutacją HIF2A zwiększa erytropoezę głównie w wątrobie lub nerkach.
Holger K. Eltzschig, MD, Ph.D.
Karim C. El Kasmi, MD, Ph.D.
Dr Tobias Eckle, doktor nauk medycznych
Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Colorado, Denver, CO 80262
Holger. edu
5 Referencje1. Percy MJ, Furlow PW, Lucas GS, i in. Mutacja wzmocnienia funkcji w genie HIF2A w rodzinnej erytrocytozie. N Engl J Med 2008; 358: 162-168
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Ratcliffe PJ. HIF-1 i HIF-2: pracują samodzielnie lub razem w niedotlenieniu. J Clin Invest 2007; 117: 862-865
Crossref Web of Science Medline
3. Semenza GL. Życie z tlenem. Science 2007; 318: 62-64
Crossref Web of Science Medline
4. Rankin EB, Biju MP, Liu Q, i in. Czynnik indukujący hipoksję 2 (HIF-2) reguluje erytropoetynę wątrobową in vivo. J Clin Invest 2007; 117: 1068-1077
Crossref Web of Science Medline
5. Semenza GL. Regulacja homeostazy O2 ssaków przez czynnik indukujący hipoksję 1. Annu Rev Celi Dev Biol 1999; 15: 551-578
Crossref Web of Science Medline
Percy i in. wnioskuj, że HIF-2. może mieć kluczowe znaczenie w regulacji poziomu erytropoetyny, ale HIF-1. został zidentyfikowany przez jego wiązanie z 3 reagującym na niedotlenienie elementem genu erytropoetyny w nerce i ciężka niedokrwistość rozwija się po nefrektomii. Przeciwnie, gen erytropoetyny w wątrobie jest regulowany przez sekwencje nukleotydowe w górę, 2, a wątroba wytwarza tylko około 10 do 20% całkowitej erytropoetyny. Alternatywne wyjaśnienia dla fenotypu opisanego przez Percy ego i in. są autonomicznym wytwarzaniem erytropoetyny przez wątrobę (prawdopodobnie ze zmniejszoną produkcją erytropoetyny przez nerki) lub stymulacją transkrypcji genu erytropoetyny w nerkach i wątrobie przez zwiększony tlenek azotu, który towarzyszy defektowi.3
Autorzy podają, że zwiększyli odsetek puszczenia krwi w odpowiedzi na zakrzepicę żył głębokich u pacjenta z indeksem. Jednak zakrzepica, która jest związana ze zwiększoną ekspresją HIF-1., może być związana ze zmienioną ekspresją docelowych genów, które wpływają na ścieżki krzepnięcia4, a nie samą czerwienicą. Niedobór żelaza indukowany przez upuszczanie krwi mógłby w dalszym ciągu zwiększać poziomy HIF-1.5 i ryzyko zakrzepicy.
Josef T. Prchal, MD
University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84132
josef. utah.edu
Victor R. Gordeuk, MD
Howard University School of Medicine, Washington, DC 20060
5 Referencje1 Hirota K, Semenza GL. Regulacja angiogenezy przez czynnik indukujący hipoksję 1. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 59: 15-26
Crossref Web of Science Medline
2. Semenza GL, Koury ST, Nejfelt MK, Gearhart JD, Antonarakis SE. Indukowana hipoksją ekspresja ludzkiego genu erytropoetyny u transgenicznych myszy. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 8725-8729
Crossref Web of Science Medline
3. Johnson RS. Specyficzne dla tkanki skutki utraty funkcji HIF-1. Przedstawione podczas Sympozjów Keystone na temat reakcji molekularnych, komórkowych, fizjologicznych i patogennych na niedotlenienie, Vancouver, BC, Kanada, 15-20 stycznia 2008.

4. Gordeuk VR, Prchal JT. Powikłania naczyniowe w Chuvash polycythemia. Semin Thromb Hemost 2006; 32: 289-294
Crossref Web of Science Medline
5. Peyssonnaux C, Zinkernagel AS, Schuepbach RA i in. Regulacja homeostazy żelaza przez indukowalne przez hipoksję czynniki transkrypcyjne (HIF). J Clin Invest 2007; 117: 1926-1932
Crossref Web of Science Medline
Percy i in. podać przykład rodzinnej czerwienicy, o nieodpowiednio wysokich poziomach erytropoetyny z powodu mutacji genu, który koduje HIF-2.. Wnioskują, że ten czynnik transkrypcyjny, a nie HIF-1., jest główną przyczyną erytrocytozy u swoich pacjentów. Jednak nie zanotowano żadnej analizy genu HIF1A. Zbadaliśmy zarówno HIF1A, jak i HIF2A u 125 pacjentów z rodzinną erytrocytozą. Stwierdziliśmy, że żaden z pacjentów nie miał zmian w HIF1A i tylko jeden pacjent miał mutację HIF2A. Zmiana tego ostatniego genu wiązała się z tym samym kodonem HIF2A, który został wykryty przez Percy ego i wsp., Ale spowodował zmianę innej pozostałości (Gly537Arg). Brak mutacji HIF1A i pojawienie się nowej mutacji HIF2A potwierdza wniosek autorów, że HIF-2. odgrywa kluczową rolę w kontroli ekspresji genu erytropoetyny.
Silverio Perrotta, MD
Fulvio Della Ragione, MD
Drugi uniwersytet w Neapolu, 80138 Neapol, Włochy
fulvio. to
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Eltzschig i in. a Prchal i Gordeuk podnoszą kwestię źródła erytropoetyny u członków rodziny z erytrocytozą, którą badaliśmy. Chociaż nie mamy bezpośrednich dowodów na źródło tych pacjentów, uważamy, że badania na genetycznie zmodyfikowanych myszach są istotne. Specyficzna dla wątroby delecja Hif2. wskazuje, że izoforma ta reguluje produkcję erytropoetyny w wątrobie dorosłej myszy.1 Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie przeprowadzono odpowiedniego eksperymentu delecyjnego dla komórkowej komórki nerki produkującej erytropoetynę. Jednakże Gruber i współpracownicy wywołali ostrą globalną delecję zarówno Hif1., jak i Hif2. u myszy i odkryli, że delecja Hif2., ale nie Hif1., prowadzi do anemii.2 Jeśli Hif1. były centralną izoformą lub tylko nadmiarową izoformą w nerce, można by oczekiwać, że delecja Hif1. doprowadzi do niedokrwistości lub przynajmniej, że delecja Hif2. nie spowoduje niedokrwistości. Obserwacja, że delecja Hif2. powoduje anemię, wskazuje, że ta izoforma jest krytycznym regulatorem erytropoetyny. Punkt dotyczący przyczyny zakrzepicy żył głębokich jest dobrze przyjęty i będzie wymagał dalszego zbadania kwestii, czy może ona być mediowana przez docelowe geny HIF.
Perrotta i Della Ragione stwierdzają, że nie znaleźli dowodów na występowanie jakiejkolwiek mutacji HIF1A u swoich pacjentów z erytrocytozą, co jest zgodne z wynikami badania, które opisaliśmy poprzednio, 3, ale zauważyli oni dodatkowy przypadek mutacji związanej z erytrocytozą. w genie HIF2A Obserwacja ta jest kolejnym wskaźnikiem roli odgrywanej przez HIF-2. w regulacji erytropoetyny w idiopatycznej erytrocytozie.
Melanie J. Percy, Ph.D.
Belfast City Hospit
[przypisy: medica kraków, leki refundowane dla seniorów, czy suplementacja jest ważnym elementem diety i treningu ]

Powiązane tematy z artykułem: czy suplementacja jest ważnym elementem diety i treningu leki refundowane dla seniorów medica kraków