Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy ad 6

Można spekulować, że różnice w spożyciu jodu w obszarach geograficznych, w których pacjenci się urodzili lub później żyli, mogły wpłynąć na fenotypową ekspresję defektów DEHAL1. Na przykład pacjent był narażony na wysoki poziom jodu w czasie porodu poprzez matczyną dezynfekcję jodowodorkiem powidonu, który mógł maskować defekt genetyczny. Rozpowszechnienie defektów deodynazy jodoproteinowej wśród osób z dziedziczną niedoczynnością tarczycy jest obecnie nieznane. Spekulujemy, że ekspresja graniczna w okresie noworodkowym i ewentualne maskowanie tej wady jako wola nieautoimmunologicznego (którego przyczyna nie jest zwykle szczegółowo badana) może prowadzić do niedodiagnozy defektu DEHAL1. Ponadto, ogólny brak czułych testów dla dijodotyrozyny i monojodotyrozyny w celu określenia tych poziomów w moczu lub surowicy i brak świadomości tego rodzaju niedoczynności tarczycy może również przyczynić się do pominięcia diagnozy. Opracowanie alternatywnych metod diagnostycznych (np. Detekcja jododyrozyny w moczu za pomocą spektrometrii mas) może ułatwić badanie populacji noworodków w celu oszacowania rozpowszechnienia i stopnia ekspresji defektów DEHAL1 w różnych społecznościach. Lepsza i wcześniejsza diagnoza może zapobiec deficytom psychicznym związanym z opóźnioną diagnozą i leczeniem niedoczynności tarczycy, gdy choroba jest wyrażana w okresie niemowlęcym, w czasie, gdy mózg jest nadal bardzo wrażliwy na brak hormonu tarczycy.
Zidentyfikowaliśmy trzy różne defekty w DEHAL1, dwie mutacje missense (Arg101Trp i Ile116Thr) i jedną deltę w obrębie trzech ramek (Phe105-Ile106Leu). Chociaż Arg101Trp i Phe105-Ile106Leu praktycznie znoszą aktywność białka DEHAL1, mutant Ile116Thr wykazywał znaczącą resztkową aktywność dejodynazy jodotyrozyny. To odkrycie może częściowo tłumaczyć bardziej korzystny fenotyp Pacjenta 4. Jednak różnice funkcjonalne między mutantami, a także czynniki środowiskowe (np. Przyjmowanie jodu), mogą być dobrze związane z fenotypową zmiennością choroby.
Analiza funkcjonalna mutacji DEHAL1 sugeruje, że każda mutacja może prowadzić do choroby za pomocą różnych patogennych szlaków. Dwie mutacje missense obejmowały zmiany aminokwasów, które spowodowały silne lokalne zmiany w hydrofobowości. Jednak charakterystyka zmian aminokwasów wprowadzonych przez delecję trzech par zasad nie była odpowiedzialna za szkodliwy wpływ mutacji Phe105-Ile106Leu na funkcję DEHAL1, ale raczej na delecję jednego aminokwasu w pozycji 105 białka. . Zależny od mononukleotydu wzrost aktywności deodyinazy jodotyrozyny był nieobecny w mutantach Arg101Trp i Phe105-Ile106Leu, podczas gdy mutant Ile116Thr zachował tę zdolność. Kuszące jest spekulować, że lokalizacja mutacji wewnątrz lub na zewnątrz domniemanych kieszeni wiązania mononukleotydu flawiny z enzymem może być zaangażowana w ten odrębny efekt. Ostatecznie mutant Ile116Thr był specyficznie poddawany szybkiej degradacji białka, co nie miało wpływu na pozostałe dwa mutanty. Szybka degradacja tego mutanta mogła przyczynić się do jego niskiej aktywności deodynazy jododyrozyny bardziej niż obniżenie wydajności katalitycznej Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia wewnętrznej ścieżki związanej z degradacją tego konkretnego mutanta genetycznego.
Podsumowując, wykazaliśmy, że mutacje homozygotyczne w DEHAL1 wydają się powodować niedobór deodyinazy ludzkiej jodotyrozyny, prowadząc do dziedzicznej niedoczynności tarczycy i wola. Wystąpiła istotna zmienność w czasie wystąpienia niedoczynności tarczycy u pacjentów. Ta zmienność ma kluczowe znaczenie dla rozwoju upośledzenia umysłowego, ponieważ nierozpoznana niedoczynność tarczycy z początkiem pierwszego roku życia, ale nie później, doprowadzi do zaburzeń dojrzewania ośrodkowego układu nerwowego i opóźnienia psychoruchowego. Czynnikami, które mogą wpływać na zmienność fenotypową, mogą być czynniki środowiskowe (np. Zmiany w spożyciu jodu), ale także genetyczne, ponieważ każdy indywidualny rodzaj defektu DEHAL1 określa zdolność funkcjonalną do deodynacji jododyrozyny. Nasza praca ujawnia kluczową rolę białka DEHAL1 w metabolizmie jodku ludzkiego23 i podkreśla znaczenie ogólnoświatowych wysiłków na rzecz wyeliminowania niedoboru jodu 24, w tym w krajach uprzemysłowionych, w których nadal występuje niedobór jodu o lekkim lub umiarkowanym nasileniu.
[więcej w: operacja endometriozy, oprogramowanie stomatologiczne, leczenie endometriozy ]

Powiązane tematy z artykułem: leczenie endometriozy operacja endometriozy oprogramowanie stomatologiczne