Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy

DEHAL1 został zidentyfikowany jako gen kodujący dejodinazę jodotyrozyny w tarczycy, gdzie kontroluje ponowne użycie jodku do syntezy hormonu tarczycy. Przebadaliśmy pacjentów z niedoczynnością tarczycy, którzy mieli cechy sugerujące defekt deodyinazy jodotyrozyny dla mutacji w DEHAL1. Dwie mutacje missense i delecję trzech par zasad zidentyfikowano u czterech pacjentów z trzech niepowiązanych rodzin; wszyscy pacjenci mieli dramatyczną redukcję in vitro aktywności dejodynazy jodotyrozyny. Pacjenci mieli ciężką niedoczynność tarczycy, co było widoczne w okresie niemowlęcym i dzieciństwie. Dwóch pacjentów miało deficyty poznawcze z powodu późnego rozpoznania i leczenia. Tak więc, mutacje w DEHAL1 prowadziły do niedoboru dejodynazy jodyrozyny u tych pacjentów. Ponieważ niemowlęta z defektami DEHAL1 mogą mieć prawidłową funkcję tarczycy po porodzie, mogą zostać pominięte przez programy badań przesiewowych noworodków z wrodzoną niedoczynnością tarczycy.
Wprowadzenie
Jod jest niezbędnym składnikiem hormonu tarczycy. Aby zapewnić dostępność jodu do biosyntezy hormonu tarczycy, w układzie tarczycy powstały dwa wysoko wyspecjalizowane układy. Jeden, sympatyk jodowo-jodkowy, akumuluje jod w komórkach tarczycy przez aktywny transport błony.1 Drugi z nich ponownie przetwarza jodek przez deodynację monojodotyrozyny i dijodotyrozyny, głównych jodowanych produktów ubocznych syntezy hormonu tarczycy.2-4 Ta aktywność enzymatyczna Wiadomo, że istnieje w tarczycy, wątrobie i nerkach.5 Trzy dekady temu opisano częściowe oczyszczenie flawoproteiny z bydlęcej tarczycy, co dowiodło jododyrozynę6. Molekularna natura tego enzymu pozostała jednak nieznana. Zastosowanie seryjnej analizy ekspresji genów w ludzkiej tkance tarczycy doprowadziło do identyfikacji DEHAL1,7,8, który koduje związany z nitroreduktazą enzym zdolny do dezynfekcji jodotyrozyn. 9 9 Nitroreduktazy są białkami, które mogą redukować szeroki zakres związków nitroaromatycznych z zastosowanie mononukleotydu flawiny jako kofaktora.10
Niedoczynność tarczycy jest najczęstszym wrodzonym zaburzeniem endokrynnym, występującym u na 3000 noworodków z powodu całkowitej lub częściowej niewydolności rozwoju tarczycy lub produkcji hormonów tarczycy.11 Hormony tarczycy (trijodotyronina i jej prekursor, tyroksyna) są niezbędne dla prawidłowego rozwoju i dojrzewania mózg, proces, który rozpoczyna się w macicy, ale który rozciąga się na życie po urodzeniu.12
Wiadomo, że kilka wad genetycznych wiąże się zarówno z trwałą, jak i przejściową wrodzoną niedoczynnością tarczycy.13 W wielu krajach noworodki są badane pod kątem wrodzonej niedoczynności tarczycy, a wykryte przypadki są natychmiast leczone, co bezpiecznie zapobiega rozwojowi upośledzenia umysłowego.14 Tutaj przedstawiamy dane identyfikacyjne defektów w DEHAL1, które powodują fenotyp ciężkiej niedoczynności tarczycy, wole, nadmierne poziomy jododyrozyny w surowicy i moczu oraz zmienne deficyty umysłowe wynikające z nierozpoznanej niedoczynności tarczycy.
Metody
Pacjenci
Wybraliśmy pacjentów do badań przesiewowych pod kątem mutacji DEHAL1 na podstawie obecności niedoczynności tarczycy i wole z dodatkowymi cechami zgodnymi z niedoborem dejodynazy jodotyrozyny, w tym podwyższonymi poziomami diiodotyrozyny w surowicy (w Pacjentach i 4), wyraźnym profilem wychwytu jodku przez tarczycę ( u Pacjenta 4) oraz udokumentowane tło rodzinne (w Pacjentach 2 i 3)
[więcej w: endometrioza leczenie, transkrypcje nagrań, pracownia emg ]

Powiązane tematy z artykułem: endometrioza leczenie pracownia emg transkrypcje nagrań