Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy ad 5

W zgodzie z naturą nitroreduktazy białka DEHAL1, transfekowane komórki typu dzikiego wykazywały wzrost szybkości deji-tacji monojodotyrozyny, który był zależny od stężenia mononukleotydu flawiny (Figura 2C). Przeciwnie, mutanty Arg101Trp i Phe105-Ile106Leu nie wykazywały odpowiedzi, a częściowy wzrost zaobserwowano dla Ile116Thr przy maksymalnej indukcji przez czynnik 7 przy 0,5 mM mononukleotydu flawiny (Figura 2C). Przeanalizowaliśmy także obfitość białek mutantów w porównaniu z dzikim typem DEHAL1 w 24-godzinnych transfekowanych komórkach. Jak wykryto przez przeciwciało przeciwko epitopom na końcu karboksylowym DEHAL1, mutanty Arg101Trp i Phe105-Ile106Leu wykazywały poziomy białka podobne do poziomów dla DEHAL1 typu dzikiego, podczas gdy sygnał białkowy dla Ile116Thr był zmniejszony o współczynnik około 10 (Figura 2D). . Read more „Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy ad 5”

Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy czesc 4

Pacjent miał homozygotyczną mutację C . T w eksonie 2 DEHAL1 (Figura 1A i 1B), co spowodowało zastąpienie argininy tryptofanem w pozycji 101 (oznaczonej Arg101Trp) w 10. pozycji katalitycznej domeny nitroreduktazy białka DEHAL1, pomiędzy dwoma przewidywanymi aminokwasami wiążącymi mononukleotydy 22 (Figura 1C). Pacjenci 2 i 3 byli zarówno homozygotyczni pod względem delecji CAT w trzech ramkach w eksonie 2 genu, powodując zastąpienie obu fenyloalaniny w pozycji 105 i izoleucyny w pozycji 106 leucyny (oznaczonej Phe105-Ile106Leu) (rysunek 1A i 1B). Zmiana była zlokalizowana w obrębie domeny nitroreduktazy w bliskim sąsiedztwie innego przypuszczalnego aminokwasu wiążącego mononukleotyd flawiny (Figura 1C). Read more „Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy czesc 4”

Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy cd

Ich rodzice, którzy byli pierwszymi kuzynami, byli członkami grupy szkockich rodzin podróżujących, którzy mieli wysoką zachorowalność na pokrewieństwo, a których niedobór deodyinazy jodotyrozyny został klinicznie opisany w pionierskich doniesieniach Hutchisona i McGirra oraz przez Murray i wsp. 18-20. Konsekwencją wędrownego stylu życia rodziny, ich wczesna dokumentacja medyczna była niedostępna. Przestrzeganie leczenia tyroksyną może być błędne. Pacjent 2 poddano operacji tarczycy w celu wykrycia objawów ściskających z wola i miał umiarkowaną niepełnosprawność intelektualną. Read more „Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy cd”

Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy ad

Badania genetyczne przeprowadzono po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody od pacjentów lub ich rodziców. Screening for Mutations
Sześć kodujących egzonów DEHAL1 (numer dostępowy National Center for Biotechnology Information, AY259176.1) zamplifikowano za pomocą testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) z genomowego DNA z użyciem starterów flankujących połączenia intron-ekson. (Sekwencje starterów są wymienione w Dodatkowym Dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org). Produkty PCR zostały oczyszczone przy użyciu zestawu do oczyszczania PCR (Roche) i zostały bezpośrednio zsekwencjonowane za pomocą zestaw do sekwencjonowania cyklu BigDye Terminator V1.1 i automatyczny sekwenser ABI 3100 (PerkinElmer).
Analiza funkcjonalna mutantów
Uzupełniające DNA dzikiego typu DEHAL1 subklonowano w wektorze ekspresyjnym pcDNA3.1 i następnie poddano ukierunkowanej mutagenezie (Stratagene) dla trzech zmian zidentyfikowanych u pacjentów. Read more „Mutacje w genie dejodynazy nukleotydowej i niedoczynności tarczycy ad”

Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca ad 5

Doprowadziło to do spekulacji, że wyższe dawki leków immunosupresyjnych podawanych pacjentom po przeszczepieniu serca, w porównaniu z tymi podawanymi pacjentom po przeszczepieniu nerki, mogą być odpowiedzialne za ten efekt. Że biorcy przeszczepów serca mają tendencję do otrzymywania większych dawek cyklosporyny i azatiopryny, ponieważ środek ostrożności jest zrozumiały, ponieważ odrzucenie przeszczepu u takich pacjentów jest zwykle śmiertelne, podczas gdy biorcy przeszczepu nerki, którzy poddają się odrzuceniu, mogą wrócić do dializy. Można sobie wyobrazić, że intensywniejsze leczenie immunosupresyjne u pacjentów po przeszczepie serca usuwa każdą różnicę w przeżywalności przeszczepów z trzema, czterema, pięcioma lub sześcioma niedopasowaniami. Chociaż może to być uznane za argument przemawiający za bardziej intensywną immunosupresją u wszystkich biorców przeszczepów, w tym u pacjentów otrzymujących nerki, ważne jest, aby wskazać, że wyższy odsetek złośliwych chłoniaków zgłaszanych u pacjentów po transplantacji serca jest również uważany za być wynikiem intensywniejszego leczenia immunosupresyjnego20. Nasze dane wskazują, że wskaźnik przeżycia przeszczepu w transplantacji serca można zwiększyć poprzez przeszczepianie narządów lepszymi dopasowaniami HLA; w teorii co najmniej, wynikające z tego zmniejszone zapotrzebowanie na immunosupresję powinno prowadzić do obniżenia wskaźnika złośliwych stanów po przeszczepie. Read more „Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca ad 5”

Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca czesc 4

Zamiast tego twierdzilibyśmy, że wyniki bieżącego badania nie są jedynie przedmiotem zainteresowania akademickiego. Ze względu na złożoność systemu HLA należałoby jednak zastosować wielokierunkowy system podziału narządów, podobny do tego stosowanego w przypadku nerek dawcy, aby zoptymalizować dopasowanie HLA dla biorców przeszczepu serca. Wrażliwość serc dawców na uszkodzenia niedokrwienne pozostaje głównym czynnikiem ograniczającym. Nerki mogą być przechowywane do 36 godzin, 18 ale nasze dane wskazują, że przeżywalność przeszczepów serca jest znacznie zmniejszona z czasem przechowywania dłuższym niż 4 godziny. Niemniej jednak to ograniczenie nie wyklucza możliwości dzielenia się narządami nawet w relatywnie dużych obszarach geograficznych. Read more „Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca czesc 4”

Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca cd

Analizowane czynniki, punkty odcięcia wybrane do analizy oraz rozkład czynników wśród trzech kategorii przedstawiono w tabeli 1. W analizie ustalono niezależny, statystycznie istotny wpływ zgodności HLA na przeżycie przeszczepu (p = 0,005) (tabela 1). ). Współczynnik regresji dla trzech kategorii niedopasowań wynosił 0,235, co odpowiada względnemu ryzyku wynoszącemu 1,26. Tak więc przeszczepy z dwoma niedopasowaniami HLA-A, B lub DR miały około 25% większe prawdopodobieństwo niepowodzenia w ciągu trzech lat od przeszczepu niż przeszczepy bez rozbieżności lub tylko jednej niezgodności, a prawdopodobieństwo niepowodzenia było dodatkowe 25 procent wyższe, gdy było więcej niż dwa niedopasowania. Read more „Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca cd”

Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca ad

Wskaźniki przeżycia aktuarialnego pierwszych przeszczepów serca według liczby niedopasowań HLA-A, B lub DR. Liczby niedopasowanych antygenów i liczby przebadanych przeszczepów są wskazane dla każdej krzywej. Zgodność na loci HLA-A, B i DR była istotnie związana z wynikiem transplantacji serca (ryc. 1). Średnia (. Read more „Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca ad”

Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca

Istnieją dowody z analiz dużych grup pacjentów, że zgodność HLA między dawcą a biorcą wpływa na wynik przeszczepu nerki ze zwłok1-3. Wpływ układu HLA na przeszczep serca pozostaje jednak niepewny. Jest to standardowa praktyka lekarska dla serc dawców, która ma zostać przydzielona odbiorcom bez uwzględnienia zakresu dopasowania HLA, a prawdopodobieństwo, że serce przydzielone w ten sposób będzie dobrze dopasowane przez przypadek, jest bardzo niewielkie4. Wyniki z badań na stosunkowo niewielkiej liczbie pacjentów sugerują, że zgodność HLA może poprawić przeżywalność przeszczepu, 5-7, a kilku autorów doniośle o związku między stopniem dopasowania HLA a częstością odrzucania immunologicznego 8-12. Wszystkie te badania były utrudnione przez fakt, że kilka dobrze dopasowanych przeszczepów było dostępnych do analizy. Read more „Wpływ kompatybilności HLA na przeżycie przeszczepu po transplantacji serca”

Interferon Alfa-2a w porównaniu z konwencjonalną chemioterapią w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej ad 7

Aby odpowiedzieć na to pytanie, zaprojektowaliśmy prospektywne, wieloośrodkowe badanie porównujące interferon alfa-2a ze standardową terapią10. Poprzednie próby niekonwencjonalnego leczenia CML, w tym polikhemerapii, transplantacji szpiku kostnego i interferonu, były niekontrolowane, a ich wnioski budziły niepewność i krytykę. Tymczasowa analiza tego badania19 wykazała, że w ciągu pierwszych dwóch lat interferon przewyższał hydroksymocznik w wywoływaniu odpowiedzi kariotypowych. Wyniki te zostały potwierdzone w naszym badaniu, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z pełną lub prawie całkowitą odpowiedzią kariotypową.
Chociaż mediana przeżycia pacjentów poddanych konwencjonalnej chemioterapii była dłuższa (52 miesiące) niż oczekiwano w badaniu historycznych serii pacjentów, 1-5 całkowite przeżycie pacjentów otrzymujących interferon alfa-2a było znacznie lepsze, głównie ze względu na spowolnienie progresji białaczki od fazy przewlekłej do fazy przyspieszonej lub blastycznej (ryc. Read more „Interferon Alfa-2a w porównaniu z konwencjonalną chemioterapią w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej ad 7”