Sirolimus na zmiany limfatyczno-wyspóżowe

Bissler i in. i Davies i in. (Wydanie 10 stycznia) 1,2 opisują korzystny wpływ syrolimusa na nerkowo-naczyniaka oka u chorych na limfangioleiomiomatozę (LAM). W przeciwieństwie do wyników Bisslera i wsp., Davies i in. nie zaobserwowali żadnych korzyści w funkcjonowaniu płuc z syrolimusa u ich pacjentów z LAM. Obecnie opisujemy 41-letnią kobietę z LAM, która przeszła transplantację prawego płuca, a następnie doznała poprawy radiologicznej w natywnym płucu po terapii sirolimusem, którą stosowano w skojarzeniu z cyklosporyną i prednizolonem do immunosupresji po transplantacji.
Rysunek 1. Rycina 1. Toksyczny tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (CT) klatki piersiowej pacjenta. Badanie CT uzyskane 18 miesięcy po przeszczepieniu prawego płuca u pacjentki wykazało niepozorny miąższ płucny i niezmienione, rozległe zgrubienie międzypoliczkowe i tworzenie torbieli w natywnym (lewym) płucu (panel A). Skan uzyskany 6 miesięcy później pokazuje, że konsolidacja przestrzeni powietrznej rozwinęła się w przeszczepionym płucu, z trwałą konsolidacją w natywnym płucu i zmianami torbielowatymi i śródmiąższowymi, które są zgodne z limfangioleiomiomatozą (Panel B). Dziewięć miesięcy po rozpoczęciu leczenia syrolimusem następuje ustabilizowanie rozproszenia w przeszczepionym płucu i poprawa dolnego płata rodzimego płuca, z resztkową konsolidacją w liściu; ogólny wygląd natywnego płuca wykazuje poprawę (panel C).
Histologiczne badanie wypróżnionego płuca potwierdziło rozpoznanie LAM. Przebieg pooperacyjny pacjenta był bez powikłań (ryc. 1A). Dwa lata po transplantacji zgłosiła podostry początek duszności i kaszel produktywny z mleczną plwociną (150 ml na dzień). Liczba białych krwinek w krwi obwodowej była normalna. Tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości (CT) wykazała rozproszone zmętnienia szkła naziemnego i konsolidację prawego dolnego płata prawego przeszczepionego płuca, a także obustronnego wysięku opłucnowego (Figura 1B). Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe było sterylne z różnicową liczbą komórek wykazującą przeważnie makrofagi. Nie wykonano biopsji przezskórnej płuca z powodu znacznej niewydolności oddechowej. Nawrót LAM uznano za najbardziej prawdopodobną diagnozę.
Rozpoczęto leczenie 2 mg sirolimusa na dzień i osiągnięto średni poziom 2,6 ng na mililitr. Pacjent miał stałą poprawę wydolności wysiłkowej, z wyraźnym zmniejszeniem objętości plwociny. Jej wymuszona objętość wydechowa w ciągu sekundy (FEV1) powróciła do wartości wyjściowej. Dziewięć miesięcy po rozpoczęciu leczenia syrolimusem, CT o wysokiej rozdzielczości wykazywało progresywną radiologiczną poprawę zmian uważanych za LAM w rodzimym płucu (Ryc. 1C). Pacjentka pozostaje dobrze 2 lata później i otrzymuje 3 mg syrolimusa na dobę.
Zmiana ustaleń dotyczących obrazowania jest interesująca, chociaż nie obserwowano całkowitego ustąpienia choroby torbielowatej. Jednak nie jest to zaskakujące, biorąc pod uwagę zaawansowaną naturę pierwotnej choroby. Sugerujemy, że sirolimus pozostaje atrakcyjną opcją w leczeniu LAM i spekuluje, że może być bardziej skuteczny, gdy stosuje się go w małej dawce w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny.
Jim J Egan, MD
Kaspar Friedrich Remund, MD
Szpital Uniwersytecki Mater Misericordiae, Dublin 7, Irlandia
Paul Corris, MD
Szpital Freeman High Heaton, Newcastle upon Tyne DE7 7DN, Wielka Brytania
Dr Egan zgłasza otrzymywanie opłat za wykłady od Boehringer Ingelheim i GlaxoSmithKline. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
2 Referencje1. Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, i in. Sirolimus dla angiolipoma w zespole stwardnienia guzowatego lub limfangioleiomiomatozie. N Engl J Med 2008; 358: 140-151
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Davies DM, Johnson SR, Tattersfield AE i in. Sirolimus w stwardnieniu guzowatym lub sporadycznej limfangioleiomiomatozie. N Engl J Med 2008; 358: 200-203
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
Odpowiedź
Dr Bissler i koledzy odpowiadają: Egan et al. zgłaszać poprawę w niewydolności oddechowej po transplantacji płuc po dodaniu syrolimusa do reżimu immunosupresyjnego u pacjenta z LAM. Prezentacja pacjenta z chyloptyzą, obustronnym wysiękiem i zagęszczeniem przegrody jest zgodna z niedrożnością limfatyczną, która może być spowodowana infiltracją komórek LAM lub pooperacyjnego zaburzenia limfoproliferacyjnego. Ponieważ nie wykonano biopsji w celu udokumentowania nawrotu LAM i nie rozwinęły się nowe torbiele płucne, nie wiadomo, czy korzystne działanie syrolimusa u tego pacjenta odzwierciedlało ten sam mechanizm, który spowodował poprawę funkcji płuc obserwowanej u niektórych, ale nie wszyscy, pacjenci z naszej serii. Wstępne dane z tymczasowej analizy badania, zgłoszone przez Davies i in. nie wykazali wpływu syrolimusa na obniżenie czynności płuc u czterech pacjentów z LAM, dla których dostępne były dane.1 Jednak tylko dwóch pacjentów miało przekonujący spadek FEV1 lub wymuszonej pojemności życiowej, podczas gdy stan pozostałych dwóch pacjentów pozostał stabilny lub ulepszony. Aby określić rolę sirolimusa w leczeniu LAM, wymagane jest randomizowane, kontrolowane badanie, takie jak Multicenter International LAM Skuteczność próby Sirolimus (NCT00414648).
Egan i in. również przyjąć, że ich wyniki mogą odzwierciedlać synergię między syrolimusem i inhibitorem kalcyneuryny. Konkurencja o metabolizm poprzez cytochrom P-450 (CYP3A4) lub kombinacja efektów na szlakach sygnalizacji komórkowej2,3 teoretycznie mogłaby odegrać rolę w korzystnym działaniu syrolimusa u tego pacjenta. Optymalne leczenie kompleksu stwardnienia guzowatego i LAM będzie prawdopodobnie wymagać terapii skojarzonych.
John J. Bissler, MD
Lisa R. Young, MD
Cincinnati Children s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH 45229-3039
Jan. org
Francis X. McCormack, MD
University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45267
3 Referencje1. Paul E, Thiele E. Skuteczność sirolimusu w leczeniu stwardnienia guzowatego i limfangioleiomiomatozy. N Engl J Med 2008; 358: 190-192
Full Text Web of Science Medline
2. Yang YP, Liang ZQ, Gu ZL, Qin ZH. Mechanizm molekularny i regulacja autofagii. Acta Pharmacol Sin 2005; 26: 1421-1434
Crossref Web of Science Medline
3. Browne GJ, Dumny CG. Nowe miejsce fosforylacji regulowane przez mTOR w kinazie czynnika wydłużającego 2 moduluje aktywność kinazy i jej wiązanie z kalmoduliną Mol Celi Biol 2004; 24: 2986-2997
Crossref Web of Science Medline
(9)
[hasła pokrewne: oprogramowanie stomatologiczne, endometrioza iv stopnia, leczenie niepłodności Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: endometrioza iv stopnia leczenie niepłodności Warszawa oprogramowanie stomatologiczne